더욱 강렬하게, 더욱 스릴 있게 세상을 구할 홈즈의 추리가 다시 시작된다! 왓슨과 더 많은 시간을 보내기 위해 왓슨의 부인과 경쟁하는 홈즈 앞에 또 한 번 세상에서 가장 명석한 두뇌를 증명할 과제가 주어진다! 셜록 홈즈는 유럽에서 발생하는 연쇄 폭탄 테러사건, 강대국들의 전쟁 위기고조, 미국 철강 왕의 죽음 등 전세계에서 벌어지는 풀리지 않는 사건들이 모두 연결되어 있고 그 배후에 평생의 숙적 모리아티 교수(자레드 해리스)의 더 큰 음모가 숨겨져 있음을 직감한다. 조사 과정에서 만나게 된 집시이자 점술가인 묘령의 프랑스 여인 심(노미 파라스)을 통해 살인사건에 대해 정보를 얻지만 이를 계기로 여인은 킬러의 다음 목표물이 된다. 이에 홈즈는 그녀의 목숨을 구하기 위해, 그녀는 죽음을 피하기 위해 홈즈에게 협조하고 대륙을 넘나드는 험난한 모험 앞에서 교활한 모리아티 교수는 항상 한 발 먼저 죽음의 덫을 놓고 기다린다. 모리아티 교수의 계획이 성공하게 되면 역사가 뒤바뀔 정도로 세상은 위험해진다. 거대한 음모에 맞선 홈즈의 활약이 다시 펼쳐진다!