서기 2035년 미래의 인류는 바이러스 감염으로 인해 99%가 멸망하고 소수의 생존자들은 지상에서의 생활을 포기한 채 지하 세계에서 생활하게 된다. 감옥에 수감되어 있는 제임스 콜은 자원 임무를 띠고 지상으로 나가게 되고 그곳에서 사자와 여러 동물들이 배회하는 것을 보며 `12 몽키즈` 란 단체의 마크를 보게 된다. 탐사업무를 끝내고 돌아온 제임스에게 일련의 과학자들은 그에게 인류의 지상회복을 도와준다면 완전 사면을 해주겠다고 제의한다. 결국 그는 시간을 거슬러 올라가 바이러스가 퍼지게 된 1996년으로 보내진다.