뉴욕 맨하튼의 고급주택. 멕은 남편과 이혼하고 딸과 함께 새집으로 이사 온다. 그 집에는 외부와는 완벽하게 차단된 안전한 공간 '패닉 룸'이 있다. 그곳은 별도의 전화선과 감시 카메라에 연결된 수많은 모니터, 자체 환기 시스템, 물과 비상약 등 생존을 위한 필수품 등도 구비되어 있다. 어떤 외부 침입에도 버틸 수 있도록. 당뇨를 앓고 있는 어린 딸 사라와 폐쇄공포증이 있는 멕. 아직은 낯선 그 집에서 첫날 밤을 보내게 되는 그들 앞에 세 명의 무단 침입자가 나타난다. 할아버지가 남긴 막대한 유산을 혼자 차지하기 위해 범행을 계획한 주니어. 패닉 룸의 설계자로 아이의 양육비 때문에 동참하게 되는 버냄. 그리고 주니어가 데려온 정체불명의 마스크 맨 라울. 처음 이 세 명의 강도는 패닉 룸 안에 숨겨져 있는 거액의 돈을 차지하기 위해 저택에 침입하지만 집 안에 사람이 있다는 것을 알고 나서 모든 계획에 차질이 생긴다. 멕과 사라는 그들을 피해 가까스로 패닉 룸 안으로 몸을 숨기는 데 성공하지만, 그들이 진짜로 원하는 것은 바로 그 패닉 룸 안에 있었다는 사실을 알게 되는데....