지구에서 달까지의 거리보다 더 먼 거리를 날아다니며 1년 322일 미국 전역을 여행하는 미국 최고의 베테랑 해고 전문가 라이언 빙햄(조지 클루니). 그의 특기는 완벽한 비행기 여행, 유일한 목표는 천만 마일리지를 모아 세계 7번째로 플래티넘 카드를 얻는 것. 텁텁한 기내 공기와 싸구려 기내식 서비스에 평온함을 느끼고, 모두가 싫어하는 출장 생활이 집보다 훨씬 편하다는 그. 12살 때, 할머니가 양로원으로 들어가는 걸 보면서 ‘사람은 혼자 죽는다’ 라는걸 이미 깨달았고, 오지랖 넓은 누나의 잔소리를 용케 피해가며 여동생의 결혼식에서도 손은 잡아주지 않을 예정이다. 천만 마일리지 달성을 앞둔 어느날, 온라인 해고시스템을 개발한 당돌한 신입사원 나탈리(안나 켄드릭)가 등장한다. 만일 이 시스템이 도입된다면 해고 대상자를 만나기 위해 전국을 여행할 필요가 없게 된다. 무엇보다, 절망에 빠져있는 사람들에게 온라인 화상채팅으로 해고를 통보하는 것은 베테랑 해고 전문가로서 도저히 받아들일 수 없는 제안! 결국 라이언은 당돌한 신입직원에게 ‘품위있는’ 해고 노하우를 전수하기 위해 생애 처음 동반 출장을 떠나게 된다. 한편, 라이언은 호텔 라운지에서 자신을 꼭 닮은 여인 알렉스(베라 파미가)를 만난다. 자신처럼 마일리지 카드에 흥분하고, 달라붙지 않는 자유로운 연애를 추구하는 자칭 ‘여자 라이언’이 등장한 것! ‘사람의 눈을 볼 때 상대가 내 영혼을 보듯 고요해지는 느낌’을 단 한번도 가져본 적이 없다는 라이언 빙햄은 알렉스와의 만남을 통해 생애 처음으로 진실한 관계에 대해 고민하게 되는데… 목적지 없이 떠도는 당신의 인생… 괜찮나요?