미지의 세계 아마존에서 관광객들에게 최고의 스릴을 선사하는 재치 넘치는 크루즈 선장 프랭크(드웨인 존슨). 고대 아마존의 전설을 쫓아 영국에서 온 식물 탐험가 릴리 박사(에밀리 블런트)가 의학의 미래를 바꿀 치유의 나무를 찾는 여정에 함께 할 것을 제안하면서, 순탄치 않은 모험을 시작하게 된다. 달라도 너무 다른 두 사람은 아름답지만 온갖 위험이 도사리는 열대우림으로 함께 모험을 떠나고 수많은 역경과 초자연적인 힘을 마주하게 된다. 고대 나무에 얽힌 비밀이 드러날수록 릴리와 프랭크는 더욱더 커다란 위험에 처하고 인류의 운명도 위태로워지는데… 전설을 믿는다면 저주도 믿어야 한다!