인류학자 케일은 다큐멘터리 영화 연출팀과 함께 신비의 부족으로 알려진 아마존의 쉬리샤마 족을 찾아 나선다. 케일의 연인이자 다큐 필름 연출가인 테리와 촬영기사 대니, 음향 기사 게리, 그리고 리포터인 웨스트리지도 같은 배에 동승하고 있다. 안개 부족으로 통하는 쉬리샤마족은 아나콘다라는 거대한 뱀을 위협적인 존재이자 신의 파수꾼으로 신봉하는 부족이다. 이들을 찾아 아마존으로 항해하던 케일 일행은 폭우가 쏟아지던 날 밤 난파된 보트에서 구조를 요청하는 샤론을 만나게 된다.