[수술＆질병명] 젤웨거 증후군(눈)

젤웨거 증후군(Zellweger syndrome)은 신생아 초기에 심한 근위약, 높은 이마, 넓은 대천문, 얼굴 중부의 발육부전, 녹내장, 각막혼탁, 백내장, 관절구축, 간비비대, 점상연골발육부전을 보이는 치명적인 질환입니다. 원인은 과산화소체의 형성부전으로 인한 전반적인 기능 소실 때문입니다. 과산화소체는 모든 진핵세포에서 발견되며, 주로 지방대사의 여러 과정에 관여하는 세포내 기관입니다. 간조직, 뇌조직, 근육 및 신조직의 과산화소체가 없으며, 뇌의 수초화(myelination)가 불완전하여 부위적 이상(heteropia)을 보이고, 성상세포안에 중성지방이 나타납니다. 부신피질자극호몬에 대한 부신의 반응이 감소되어 있고, 저장철, 담즙산 전구물질들, pipecolic acid, phytanic acid, 그리고 초장쇄지방산(very long chain fatty acid, VLCFA)이 증가되어 있으며, plasmalogen은 감소되어 있습니다. 상염색체 열성 유전됩니다.

과산화소체 형성장애는 12개의 상보성집단(complementation group)으로 구성되어 있으며, 증상은 다양하게 나타나며, 심한 정도에 따라 크게 세군으로 나눠 볼 수 있습니다. 젤웨거증후군은 가장 심한 증상을 보이는 군을 말하며, 영아형 레프숨병(infantile Refsum disease, IRD)이 가장 경한 군이고 과 신생아형 부신백색질장애(neonataladrenoleukodystophy, NALD)는 중간 정도에 해당됩니다. 2-1) 젤웨거 증상 다양한 선천성기형과 함께 대사 과정의 이상들이 동반된다. 머리와 얼굴 모양이 특징적이며, 커다란 대천문, 높은 이마, 눈확위능선의 발육부전(hypoplastic supraorbital ridge), 눈구석주름(epicanthal fold), 넓은 콧등, 조그만 코, 들린 콧구멍(anteverted nares) 등을 보입니다. 눈의 이상도 흔해서 백내장, 녹내장, 각막의 혼탁, Brushfield spot, 망막색소변성 및 시신경발육부전이 있습니다. 근육의 톤이 현저하게 감소되어 있고, 신생아기부터 경련 발작이 있다. 무릎뼈와 긴뼈들에 칼슘침착(calcific stippling)이 나타납니다. 신 낭종이 흔하나 크기가 작아서 초음파검사로 발견되지 않는 경우가 많습니다. 심한 근위약, 잘 빨지 못함, 경련 발작, 간기능의 이상 및 무 호흡 때문에 수 개월이상 생존하는 경우는 드뭅니다. 90%이상의 환자들이 제대로 자라지 못합니다. 한 조사보고서에 의하면 90명의 환자 중 79명이 12.5주 이내에 사망한 것으로 알려져 있습니다. 젤웨거증후군은 심한 병이나 가벼운 형과의 증상이 겹치는 경우가 많으므로 예후를 이야기할 때 주의를 기울여야 합니다. 2-2) 젤웨거 증상의 가벼운 형 : 영아형 레프숨병과 신생아형 부신백색질장애 ① 신생아형 부신백색질장애 : 1978년에 최초 보고되었는데 이 환자들은 출생 당시부터 근위약을 보였고, 4일에 경련발작이 시작되었으며, 뇌파검사에서는 hypsarrhythmia를 보였고, 정신운동발달은 전혀 되지 않았으며, 생후 20개월에 사망하였습니다. 부검에서는 수초탈락이 미만성으로 있었고 microgyrus를 보이고 있었습니다. 부신은 작고 위축되어 있어 X-연관유전인 부신백질이영양증( Adrenoleukodystrophy, ALD)과 비슷한 양상을 보였습니다. X-연관유전인 ALD와 NALD는 이름은 비슷하지만 구별하여야 합니다. 두 질환 모두 초장쇄지방산의 증가가 있으나 그 기전이 달라서 NALD에서는 과산화소체의 β-산화에 작용하는 여러 효소의 결핍 때문이나, X-연관유전인 ALD의 경우에는 β-산화의 초기 과정의 결핍 때문입니다. NALD에서는 pipecolic acid와 bile acid 대사 산물들의 증가가 있으나 X-연관유전인 ALD에서는 이러한 변화를 보이지 않습니다. 간세포의 조직을 검사해 보면 X-연관유전인 ALD는 과산화소체가 정상적으로 존재하나 NALD의 경우에는 수가 감소되어 있고 구조도 비정상적입니다. 유전적으로도 NALD는 상염색체열성 유전되나 X-linked는 말 그대로 반성유전되는 양상을 보입니다. 얼굴 모양의 기형은 Zellweger spectrum에 비하여 가볍습니다. ② 영아형 레프숨병 : 1982년에 처음 보고되었고 5세 남아로 간비대, 지능저하, 감각신경성난청, 망막색소변성, 무후각증, 얼굴의 기형 등이 있었으며, 간조직 검사에서 식물의 chloroplast를 닮은 lamellar structure가 발견되었습니다. Phytanic acid가 증가되어 있으며, 성인형의 레프숨병과 유사한 양상을 보였습니다. 차이점은 성인형의 경우에는 보이지 않는 얼굴의 기형과 지능 저하가 현저하다는 점입니다. 얼굴의 기형은 심한 정도는 아니나 눈주름, 평평한 콧등, 낮은 귀 등을 보입니다. 근위약이 조기에 나타나고 간비대와 간기능의 이상은 흔한 소견입니다. 모든 환자에서 감각신경성난청과 망막색소변성이 관찰됩니다. 모든 환자들이 걸을 수는 있으나 운동조화기능은 떨어져 있으며, 지능은 심한 저하를 보입니다. 점상연골발생의 이상과 신피질의 낭종은 보이지 않습니다. 젤웨거 증후군, 영아형 레프숨병 및 신생아형 부신백색질장애의 경계는 불분명합니다. 초장쇄지방산의 농도는 젤웨거증후군에서 가장 높고 영아형 레프숨병에서 가장 낮으니 많은 부분 겹쳐서 나타납니다. Phytanic acid의 농도는 구별에 유용한 지표가 되지 못합니다. 나이가 감별진단의 중요한 지표가 됩니다. 젤웨거증후군환자의 사망은 5.7±6.8개월이며, NALD는 15±31개월이고 IRD는 3-11세까지 생존이 가능합니다. 칼슘침착과 신낭종은 젤웨거증후군에서만 관찰됩니다.

과산화소체의 형성과 기능에 있어 중요한 peroxin이라는 단백질을 암호화하고 있는 12개의 유전자들의 돌연변이로 인해 생기는 상염색체 열성 질환입니다. 관련유전자는 다음과 같습니다. - Peroxisome biogenesis factor 1(PEX1): 염색체 7번 장완 q21-q22에 위치하며 가장 흔한 원인. - 그 외 유전자 : PEX2 (PXMP3), PEX3, PEX5, PEX6, PEX10, PEX12, PEX13, PEX14, PEX16, PEX19, PEX26

- 병리학적 진단 : 간조직 검사에서 과산화소체가 없는 것을 증명 - 생화학적진단 : Very long chain fatty acid(VLCFA), Phytanic acid, Pristanic acid, Plasmalogens, Pipecolic acid, Bile acids - 효소분석 : Dihydroxyacetone phosphate acyltransferase(DHAPAT) 결핍 증명 - 유전검사 : PEX1 유전자 돌연변이는 가장 흔한 원인이며 모든 환자의 68%에서 발견됨.

태생기부터 진행되고 다양한 기형이 동반되어 있어 치료의 효과는 기대하기 어렵습니다. 대부분의 경우, 감염과 관련된 호흡 부전과 난치성 뇌전증으로 인해 1세 안에 사망하게 됩니다. 증상 치료로서, 뇌전증에 대해서는 항경련제가 사용될 수 있고, 담즙정체로 인한 지용성 비타민의 부족으로 비타민 K를 포함한 지용성 비타민이 보충될 수 있습니다. Phytanic acid가 풍부한 우유 같은 음식은 제한되어야 합니다. 가벼운 형의 경우에는 에테르 형태의 지방을 젤웨거증후군 환자에게 투여하여 plasmalogen 치가 부분적으로 정상화됨을 보고한 바 있고, X-연관유전인 부신백질이영양증에서 초장쇄지방산이 정상이 된 경우의 보고도 있습니다. 또 다른 치료법으로는 cholic acid와 deoxycholic acid를 경구로 투여하여 간기능과 신경기능의 호전을 보고한 경우가 있고, docosahexanoic acid(DHA)를 투여하여 운동기능, 지능의 호전 등을 보고한 경우도 있습니다. 상염색체열성 유전 질환이므로 가족 구성원의 유전상담이 필요합니다.